Инновационные проекты в химии, биологии и медицине
Rambler's Top100
Физтех-ПорталФорум школыШкола ПМБ ВконтактеНаучная конференция МФТИЭлектрички
 Разделы сайта

 Голосование
Какой областью естественных наук вы занимаетесь?


Физика
Химия
Астрономия
Микромир
Науки о Земле
Биология
Сельское хозяйство
Медицина
Никакая из перечисленных

Результаты
Архив голосований
 Материалы сервера
Версия для печати

Молекулярные механизмы нейрогенной боли


24.11.2012

Войтенко Нана Владимировна, д.б.н, заместитель директора по научной работе Института физиологии им. А.А. Богомольца НАН Украины, зав. лабораторией сенсорной сигнализации, зам. зав. кафедрой молекулярной физиологии и биофизики КО МФТИ

 Voitenko_web

Аннотация: 

Продолжительная хроническая боль - чаще воспалительная или нейропатическая - беспокоит около 10% населения Европы. При этом существующие препараты позволяют вернуть контроль над болевой чувствительностью только у 33% пациентов с повреждениями нервной системы. 66% пожилых людей жалуются на ежедневную боль. Как результат, хроническая боль приводит к серьезным экономическим потерям вследствие потери трудоспособности значительной части населения. Проблема хронической боли состоит в том, что это не просто ощущение - боль приводит к возникновению физиологического чувства опасности. А это, в свою очередь, приводит к тому, что пациенты впадают в депрессию, становятся беспокойными, страдают нарушениями сна. Общий уровень жизни таких пациентов катастрофически снижается. Все это подчеркивает необходимость понимания молекулярных механизмов, которыми оперирует нервная система при хроническом болевом синдроме.

В связи с тем, что лечение нейропатической боли на сегодняшний день неудовлетворительно, была предложена новая концепция: анализировать боль на основе молекулярных механизмов, которые задействованы в генерации боли. Новая концепция предлагает рассматривать нейропатическую боль как самостоятельную клиническую сущность, а не как последствие того или иного заболевания. На данном этапе детально описаны многие молекулярные механизмы, участвующие в генерации и поддержании нейропатической боли и переводящие боль в те или иные симптомы. Если точную клиническую фенотипическую характеристику нейропатической боли объединить с выбором конкретных препаратов, которые являются агонистами или антагонистами конкретных рецепторов или ионных каналов, это должно дать возможность проектировать оптимальную терапию пациентов.

В докладе рассмотрены те молекулярные механизмы, которые в последнее время считаются наиболее перспективными фармакологическими мишенями для терапии нейроненной боли.

1. Протон-чувствительные ионные каналы

Человечеству давно известно, что действие кислоты вызывает боль. Однако из-за того, что ацидоз тканей возникает при различных физиологических и патофизиологических состояниях, включающих артриты, инсульты, воспаление, переломы, злокачественные опухоли и т.п., и именно он является причиной возникновения ощущения боли, этот факт имеет и клиническое значение. В 1980 г. группой ученых Института физиологии им. А.А. Богомольца под руководством профессора Олега Крышталя на нейронах сенсорных ганглиев крыс было показано, что в ответ на быстрое смещение pH внеклеточного раствора в сторону кислых значений возникает входящий ток, порог возникновения которого близок к рН 7.0, а насыщение происходит при рН 5.4. В настоящее время уже достоверно установлено, что изменения кислотно-щелочного равновесия в тканях регулируется особым типом каналов — протон-чувствительными ионными каналами (ASICs — Acid_Sensing Ionic Channels). Уже в начале исследования протон-активируемой проводимости было высказано предположение, что «рецепторы протонов» могут иметь отношение к ноцицепции, и на сегодняшний день можно считать твердо установленным, что протон-чувствительные ионные каналы принимают активное участие в формировании и передаче болевого стимула

2. Пуринорецепторы

Пуринорецепторы – это рецепторы, активирующиеся при связывании с АТФ, нейромелиатором, который сам по себе является алгезическим агентом. Имеются убедительные свидетельства о том, что определенные подтипы пуринорецепторов, а именно Р2Х2 и Р2Х3 - рецепторы играют большое значение в проведении болевой чувствительности: они обнаружены в периферических окончаниях сенсорных нервов, а также в сенсорных нейронах дорсально-корешковых ганглиев спинного мозга.

3. Ванилоидные рецепторы

Ванилоидные рецепторы (TRPV1, transient receptor potential vanilloid) -  представители семейства ионных каналов, которые в организме млекопитающих активируются под влиянием капсаицина – алкалоида, отвечающего за острый вкус и раздражающее действие жгучего перца, а также при действии тепла, ацидоза и ионного дисбаланса. Ванилоидные рецепторы являются компонентом эндогенной ванилоидной системы, регулирующей различные функции организма, а также участвующей в формировании ряда патологических процессов.

4. Т-тип кальциевых каналов

Кальциевые каналы T-типа (от английского слова transient - кратковременный) открываются при существенно более отрицательном по сравнению с другими кальциевыми каналами мембранном потенциале и быстро инактивируются. Для активации каналов Т-типа также требуется кратковременная гиперполяризация, необходимая для того, чтобы снять эффект инактивации. Через каналы Т- типа в клетки поступает быстрая составляющая кальциевого тока. В последних работах ряда исследователей была показана роль этих каналов в формировании болевого синдрома при повреждении нервов и при диабетической нейропатии.

5. AMPA рецепторы

AMPA рецепторы открываются под воздействием основного возбуждающего нейропередатчика центральной нервной системы - глутамата. AMPA рецепторы, внося существенный вклад в возбуждающую нейропередачу, играют важдую роль в передаче информации в мозге. Поскольку количество поверхностных АМРА рецепторов определяет эффективность синаптической передачи, обмен рецепторов между плазматической мембранной и внутриклеточными органелами играет важную роль в тонкой регуляции работы синапса в процессе развития и пластичности. Процесс ухода из мембраны – интернализация - 2-ой субъединицы АМРА рецептора делает рецептор кальций-проводящим. Увеличение кальций-проводимости АМРА рецепторов приводит к гипервозбудимости нейрона, процесу эксайтотоксичности и клеточной смерти. Интернализация 2-ой субъединицы АМРА рецептора сопровождает такие патологические процессы в головном мозге, как инсульт, инфаркт, повреждение нерва, хроническое воспаление. Показано, что данный прцесс так же регулируется фа?ктором некро?за о?пухоли.

Все вышесказанное и определячет выбор многими исследователями вышеперечисленных ионных каналов и рецепторов в качестве биологических мишеней при поиске новых веществ анальгетического действия.

6. Антисенсовые олигонуклеотиды – новое направление в терапии боли

AS ODN – антисенсовые олигонуклиотиды – это короткие фрагменты нуклеиновой кислоты, комплиментарные к специфической мРНК. Попадая в клетку, AS ODN способны подавлять экспрессию соответствующих белков и таким образом блокировать передачу генетической информации от ДНК к протеину. Другими словами, предотвращать синтез определенного белка в определенном месте организма.

В последнее время технология применения антисенсовых олигонуклеотидов признана эффективным средством модуляции экспрессии генов. Многочисленные in vitro эксперименты позволили охарактеризовать новые фармакологические мишени и определить новые потенциальные терапевтические агенты. В США уже прошел патентирование и получил разрешение FDA (Управления по контролю за продуктами и лекарствами) первый антисенсовый препарат – Витравен (Vitravene), который используют для лечения цитамегаловирусной инфекции сетчатки.

Несмотря на кажущуюся простоту, в данной технологии существует много подводных камней и огромное количество медико-биологических лабораторий, включая нашу,  продолжают активно работать над созданием новых препаратов на основе AS ODN. 

 

Назад:
Анализ идентифицируемости параметров и предсказательной силы модели генных сетей

наверх | на главную
 Поиск
  Вход
Flickr
Google
myOpenID
Phystech.edu
ВКонтакте
Yahoo!
Яндекс
 Свежие комментарии
 Discuss it